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(资料图片仅供参考)

近日，贝达药业的第三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊获批上市，用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

贝达药业曾经凭借成功自研首 个国产第一代EGFR-TKI埃克替尼，十年营收超百亿，被称为“肺癌之王”。但随着埃克替尼红利消退，新产品销售增长乏力，贝达药业陷入“青黄不接”的低谷。

贝福替尼是贝达药业第四款商业化产品，同时也是国内获批的第四款针对T790M突变的第三代EGFR-TKI，上市后的贝福替尼能凭借贝达药业成熟的营销渠道从竞争激烈的EGFR-TKI市场抢下多大的市场份额？

上帝送给中国人的礼物

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。2020年-2022年，肺癌总死亡人数达220万例，同期新冠死亡约2.5万例，相当于新冠致死率的88倍。

在肺腺癌中已经发现的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1。其中EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而在亚洲人群中的发生率却有40%左右，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右，因此EGFR突变又被称为是“上帝送给中国人的礼物”。

从作用机制看，EGFR-TKI可通过竞争性结合EGFR，阻断EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。

2010年阿斯利康的第一代EGFR-TKI在中国获批上市，肺癌治疗进入靶向时代。

2017年-2021年，中国EGFR小分子靶向药物市场从31亿元增长至151亿元，复合年均增长率达48.56%.随着基因检测技术的不断完善和普及，预期到2025 年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元。

中国EGFR小分子靶向药物市场 （2016-2030E）

图片来源：益方生物招股书

目前在中国EGFR-TKI上市药物共有9个，其中3个一代药物，2个二代药物以及4个三代药物。

第一代药物包括吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物包括阿法替尼和达可替尼；第三代药物包括奥希替尼，阿美替尼、伏美替尼和新上市的贝福替尼。

采用第一代EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者都会在9-14个月后出现耐药性，且约49%-63%出现T790M突变；第二代EGFR-TKI虽然临床效果较第一代有所提升，但药品副作用大，且仍发现T790M耐药突变；第三代EGFR-TKI不仅可以克服由于T790M基因突变导致的耐药，而且对野生型EGFR的抑制较弱，耐受性良好。

随着2017年第三代EGFR-TKI奥希替尼在中国获批二线适应症，并于2018年被纳入医保，第三代EGFR-TKI的市场份额逐年大幅提升，从2018年的3.27%大幅提升至2022年上半年的74.23%。

EGFR抑制剂市场份额

来源：浙商证券

与此同时，由于专利到期，第一代EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已有超过8款仿制药上市，在集采压力之下，第一代产品自2019年起规模增长明显放缓，市场逐渐被第三代EGFR-TKI取代已是必然。

第三代EGFR-TKI卷上天

虽然第三代EGFR-TKI已成为市场的主导药物，但由于在贝福替尼之前已有三款产品获批，第三代EGFR-TKI竞争陷入“白热化”。

奥希替尼自2017年首次在中国获批后，目前在国内已经获批了三项适应症，前两项适应症前几年陆续进入国家医保，年治疗费用仅6.8万元。2022年阿斯利康的奥希替尼全球销售额达54.44亿美元，位居全球第六大抗肿瘤药物。其中，中国销售额为43亿元，且每年销售额呈上升趋势。

阿美替尼是我国首 个国产原研的第三代EGFR-TKI，由江苏豪森药业开发，于2020年3月正式获批上市。虽未与奥希替尼进行头对头比较，但从临床数据来看，二者非常接近。2022年，阿美替尼销售额达24亿元。

伏美替尼于2021年3月3日获批上市，成为第二个国产3代EGFR-TKI。对比奥希替尼，伏美替尼在治疗EGFR外显子20插入突变缓解率远超奥希替尼，因此伏美替尼在EGFR外显子20突变患者的治疗中具有一定的优势。2022年，艾力斯的伏美替尼销售额达7.9亿元，同比增长49.22%。

5月31日，贝达药业的贝福替尼获批上市。但市场似乎并不看好这款比奥希替尼晚了6年的产品，从5月30日到6月7日收盘，贝达药业A股股价累计下跌28.27%。

其实，贝福替尼也并非毫无胜算。

要知道贝达药业的埃克替尼比其他第一代EGFR-TKI晚了近8年时间，但其通过不断拓展适应症，以及强调差异化竞争，埃克替尼在第一代EGFR-TKI中的市场占有率从2013年的12.38%，增长至2022年的68.85%，后来居上。

或许凭借贝达药业在创新药销售领域的丰富经验，能让贝福替尼再次上演逆袭的一幕。

但与第一代EGFR-TKI仅3款参与竞争相比，第三代EGFR-TKI的竞争则更为惨烈。

除贝福替尼外，目前国内还有3款第三代EGFR-TKI正在申请上市，倍而达的瑞泽替尼预计将于今年第三季度获批，而奥赛康的ASK120067以及南京圣和的奥瑞替尼将有可能于年底或明年年初获批，这意味着明年将会有7款第三代EGFR-TKI同台竞技。

不仅如此，据不完全统计，目前全球在研的第三代EGFR-TKI药物超过24款，在“内卷”程度上，直追PD-1单抗。

相比之下，第四代EGFR-TKI竞争相对缓和。

第四代产品蠢蠢欲动

第三代EGFR-TKI虽然解决了T790M耐药性问题，但不可避免的，它本身也遭遇了新的耐药性问题，而且机制也变得更加复杂。

第三代EGFR-TKI耐药患者常见的病理类型包括C797S突变（约占20%-40%左右）、MET（约占25%）、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。

因此，研发的第四代产品主要为针对使用第三代EGFR-TKI 耐药后的C797S突变。

目前，全球范围内尚无第四代EGFR-TKI抑制剂获批上市，且均处于临床早期研发阶段。研发进度最快的为美国生物制药公司Blueprint的在研管线BLU-945，其已经进入到关键性的临床II期阶段，并已经取得一定进展。

在2022年的AACR大会上报道了BLU-945的I/II期SYMPHONY试验数据。试验结果显示，83%携带EGFR T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%携带EGFR-C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。而剂量水平为400mg时，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。试验结果属实亮眼。

2021年11月，再鼎医药于以约6亿美元获得了Blueprint Medicines两款第四代EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701）在大中华地区的开发和独家商业化权利，并于去年4月向CDE申报了BLU-945胶囊的临床试验申请。

BLU-945化学结构

图片来源：drughunter

国内方面，目前布局四代EGFR-TKI的药企包括正大天晴（TQB3804）、贝达药业（BPI-361175）、齐鲁制药（QLH11811）、豪森药业（HS10375）、再鼎医药/blueprint（BLU-945、BLU-701）、君实生物/微境生物（WJ13404）、红云生物（H-002）、地奥制药（DAJH-1050766）等。

其中，贝达药业的BPI-361175于2021年2月获批临床，其临床前数据显示，体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，目前正在中国和美国同时开展临床试验，最高研发阶段为I/II期临床。

正大天晴的TQB3804在19del/T790M/C797S不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力，目前已处于I期临床。

除了第四代EGFR-TKI，各大药企也在积极探索联合方案、单抗、双抗、ADC、PROTAC等对第三代EGFR-TKI耐药后的疗效，为人类战胜癌症提供更多方案。

其中，PROTAC分子通过降解靶蛋白，完全消除其功能，或许可以彻底解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。今年1月，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC HSK40118的临床试验申请获得NMPA受理，成为国内首家申报EGFR PROTAC临床的国内药企。

结语

一直以来EGFR都是一个热门的肿瘤靶点，在短短十多年内，发展出三代产品。贝达药业凭借一代产品创下十年百亿销售额，随着第三代产品的上市，以及在第四代产品布局上的领先，贝达药业还将在EGFR-TKI赛道取得什么样的成绩，我们将持续关注。

参考资料

1.各大公司年报、季报，官网

2.《中国肺癌靶向药市场研究》，药研网，2022-04-18

3. 《先入咸阳者为王：肺癌黄金靶点EGFR的第四次战争》，钛媒体APP，2023-06-07

4.《争夺百亿市场，EGFR抑制剂竞争进入白热化，贝达、翰森、艾力斯、石药……》药渡Daily，2022-11-25

5.《第四代EGFR抑制剂即将亮相！奥希替尼耐药的患者有哪些选择？》，基因药物汇，2022-05-26

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